E98｜mRNA疫苗商战：一场速度的竞赛

67分钟 ·2年前

19951

延长人类寿命最重要的两个发明：一个是抗生素，还有一个是疫苗。在新冠大流行期间，世界顶级五家药厂与创业公司，如何在疫苗的研发与生产上，开始了一场速度的竞赛。
在这次新冠大流行以前，科学家们已经研究了mRNA技术很多年，但此前从未有过任何一款mRNA疫苗真正实现大规模应用。但按照美国现在市场的注射来说，mRNA疫苗已经垄断了市场，mRNA技术以及背后的公司们是如何做到的？

【主播】
泓君，资深媒体人
【嘉宾】
周叶斌，遗传学博士，现在药企从事免疫学研究
（微博：@生物狗Y博，公众号：一个生物狗的科普小园）
张璐，Fusion Fund管理合伙人

【你将听到】
01:40 什么是mRNA疫苗
03:36 为何新冠疫苗是全球最早大规模应用的mRNA疫苗
07:53 新冠之前，投资机构为何不看好Moderna的mRNA技术
11:40 mRNA学界早期质疑: 不稳定、容易被分解、生产困难
15:18 BioNTech：为新冠疫苗做出核心贡献的创业公司
22:41 辉瑞与BioNTech的合作细节
23:35 辉瑞生产秘诀——国防生产法：拜登政府一路开绿灯
25:50 全球四支主流团队的疫苗竞赛：mRNA疫苗是如何胜出的
32:27 Novavax，重组蛋白疫苗效果好，但应对变种困难
34:57 生产困难：原材料重新布局
38:20 最被看好的强生反而出现生产问题
39:28 Moderna与辉瑞的生产比较
43:58 复兴与BioNTech的合作
45:46 如果mRNA疫苗改的不对，副作用很大
50:33 Moderna与辉瑞的知识产权官司：划地盘
53:16 mRNA错综复杂的专利技术，大多数是十几年前申请的
55:28 辉瑞如何成为现阶段大赢家
59:02 新趋势：制药巨头与创业公司的合作
61:10 市场份额打到6:4，Moderna不输辉瑞
63:35 不是大公司的竞争，而是跟病毒的赛跑
64:41 播客荐书

【播客中提到的疫苗研发团队】
Moderna
莫德纳，成立于2011年的生物技术公司，总部位于美国马萨诸塞州剑桥市，专注癌症免疫治疗，基于mRNA技术做药物研发和疫苗开发。新冠mRNA疫苗的核心开发与生产团队。

BioNTech
创建于2008年的德国生物技术公司，专注于肿瘤与严重疾病的免疫治疗公司。

Pfizer辉瑞
创立于1849年，总部位于美国纽约的跨国制药与生物技术公司。根据收入排名，辉瑞现在已经成为全球最大的制药公司。

强生
成立于1886年，总部位于美国纽泽西州的制药公司、医疗保健品与医疗器械集团。新冠期间与旗下杨森（Janssen）团队联合开发新冠疫苗。

阿斯利康/牛津
成立于1999年，是位于瑞典阿斯特公司和英国捷力康公司合并而成的大型英瑞合资生物制药公司。新冠期间与牛津大学的科研团队联合研发新冠疫苗。

Novavax
创建于1987年的美国疫苗研发公司。

复星医药
创建于1994年的中国制药集团，曾与BioNTech合作开发mRNA疫苗。

【相关阅读】
勇者的犒赏：辉瑞CEO披露全球首支mRNA疫苗幕后故事
finance.sina.com.cn
mRNA疫苗之战：莫德纳为何输给辉瑞？
new.qq.com

【相关书籍】
《A shot to save the world》——Gregory Zuckerman
《he First Shots: The Epic Rivalries and Heroic Science Behind the Race to the Coronavirus Vaccine》——Brendan Borrell
《Moonshot: Inside Pfizer's Nine-Month Race to Make the Impossible Possible》—— Dr. Albert Bourla

【后期】
Amei

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Special Guests: 周叶斌 and 张璐.

展开Show Notes

Nicole_W

2023.1.28

周博士不容易啊。微博都被禁言了，这里讲到原因也只能冠冕堂皇，闪烁其词。一声哀叹

HD10270029:说啥啦就被禁言了

Nicole_W:说大实话了

Diiiiiiiii

2023.2.08

（2/2）第三，面对灾难时，多种技术路线的“饱和式救援”。

借用《流浪地球》中的概念，面对新冠疫情，美国采取的是“饱和式救援”的方法，多头下注，希望能够用最快的速度找到解决方案。除了Moderna和BNT/辉瑞的mRNA路线之外，他们至少还赌了另外三条路线：

巴魯克/ 强生团队的Ad26腺病毒路线。团队曾经用同样的技术制作出了伊波拉病毒、HIV及茲卡的疫苗，累積的腺病毒疫苗施打人數已經超過十一萬人。

牛津/AZ 团队的黑猩猩腺病毒路线。黑猩猩是人類最親近的親戚，所以感染這些哺乳類的病毒也有很高的機率會散播到人類身上。这种疫苗製程方便、成本低廉，而且能長期以標準冷藏溫度儲存。

Novavax团队的昆虫杆状病毒疫苗路线。昆蟲和人類的相似度比多數人想的都還要高，兩者的細胞結構很類似，都可以製造複雜摺疊的蛋白質。

在残酷的竞争之下，这几个团队经历了生死时速般的几个月，最终都如期交付了自己的产品，结果如下：

- 2020年11月8日，BNT/辉瑞团队的结果公布，有效性95%；

- 2020年11月15日，Moderna团队的结果公布，有效性94.5%，他们的疫苗可以在冷冻温度下稳定储存30天，相比BNT/辉瑞的疫苗更容易运输和储存；

- 2020年11月22日，牛津/AZ团队的结果公布，整体有效性62%，刨除部分问题剂量后有效性可以达到90%（2021.3最终有效性79%）。原本牛津/AZ团队的进度是最快的，但之后有受試者出現神經系統症狀，迫使試驗暫停數週。2021年1月开始向公众施种后又出现了脑静脉栓塞的情况，虽然比例只有10万分之1。在所有疫苗中，牛津/AZ团队的最便宜，也最容易配送运输，更多用于中等收入国家；

- 2021年1月下旬，Novavax团队的结果公布，整体有效性89.3%，但由于生产环节的延误，导致他们无法抢占太多美欧的市场，更多面向发展中国家；

- 2021年2月27日，强生团队的结果公布，有效性66.1%（美国国内72%），但在重症防护上有85.4%的效力，并且只需要打一剂，副作用也更小。成为美国国内获批的第3支疫苗。6位女性在接种后出现了血栓症状（1位死亡），比例百万分之1.9，导致民众的接种意愿大幅下降，最终只获得了8%的市场份额。

书中只写到了2021年初，但后续由于新冠产生了大量的变种，而在应对变种上，mRNA路线的灵活性和速度有显著的优势，于是到了第二针、第三针的时候，基本上mRNA路线的疫苗都成为了最主流的解决方案。

第四，关于不同的合作模式带来的效率上的区别。

生产疫苗是一项系统工程，研究只是一部分，在疫苗研究成功之后的工业化量产能力同样重要。一支疫苗大約需要六百種成分和零件，像是過濾器、連接器、標籤、小瓶子與瓶塞等。每一支疫苗都必須完全相同。疫苗的效力、穩定性以及其他特性都要維持一致，因此必須用一模一樣的方式生產疫苗，也就是在相同的溫度範圍、採用同樣的設備，並使用一致的原料。尤其是在世界各地陸續供貨短缺時，需要找到必要的設備與原料，更是雪上加霜。

BNT和辉瑞采用的是分工合作模式。辉瑞和BNT之前有过合作，对他们的技术很有信心，于是主动揽起“兜底”的责任 - 在双方签订的协议中，BioNTech无需为资金操心，只需要一门心思往前赶进度即可，一旦研发成功，BioNTech再从后续疫苗营收中抽取一部分作为50%的开发成本给到辉瑞，而倘若失败，辉瑞承诺将不再问BioNTech追要任何研发经费。同时，为了保证能够在10月前完成疫苗的开发，辉瑞需要在最终疫苗确定之前就建立制造能力，采购所有现成的所需原材料，并下达承诺订单购买那些不容易获得的原材料。而一旦疫苗研发失败，这些都是巨大的损失。从这个角度看，辉瑞的CEO Albert为疫苗赌上了个人的前途。**“假如我们今年未能完成业绩指标，一年后没有人会记得，但如果我们错过了为世界做出我们的贡献的机会，那么我们每一个人都会为此感到终生遗憾。”

相比之下，Moderna采用的是大包大揽模式，整个流程都自己搞定。然而，過去十年內，莫德納只生產大約十萬劑疫苗，严重缺乏经验。尽管他们凑出了十三億美元來購買設備與用具，但挑战还是太大了。这就是小公司和巨无霸之间的差距。

另外，资金方面，BNT和辉瑞用的是自有资金，自由度很高，而Moderna采用了不少政府拨款，但因为政府对实验和数据提出了额外的要求，不得不多次延缓进度。

最后，还是要感叹一下市场经济的效率。

这次新冠疫苗的研发过程，生动地展现出了市场经济的优越性。尽管美国政府也参与了，但他扮演的只是裁判员的角色，制定规则，保住底线。真正入场的选手们公平竞争，共同建立了一个高效、活跃的创新生态。相比之下，我国采用举国体制的方法来专攻疫苗，最终的效果只能算是差强人意。因此，游戏机制很重要。

bakpoeuxbj

2023.1.28

复星复必泰疫苗团队的医学/销售团队很早就搭建目前都裁完了🤷🏻

热心市民尤先生

2023.1.28

mRNA疫苗不能在中国大陆上市的问题，嘉宾反复说“种种原因”，其实已经很明确了，主持人又何必端着明白装糊涂呢。

JACKIE启:其实这也是主持的一项技能，毕竟访谈主持人经常需要代入普通听众视角，问听众想问的问题，即使自己已经有答案。

伏梓:我是来听科普的，我确实就是不知道……

共3条回复

岛主林

2023.1.28

1:03:21 最主要的贡献方并不是zf，zg起到辅助力量，而最主要的贡献方是医疗私营企业，他们巨大的创新、执行、调控能力，帮助快速研发出疫苗、进行疫苗的配送，政府的配合，最后导致我们可以去克服甚至说打赢这场与病毒的战争。

Diiiiiiiii

2023.2.08

（1/2）很好的一期内容。刚刚也读了《疫苗商战》，一些Learning和感想：

首先，为什么疫苗研发是一件费力不讨好的事情？

- 周期长。直到二○二○年以前，最快開發出來的腮腺炎疫苗也花了四年的時間。疫苗研發平均要花十年左右（但其实药物的平均研发周期也差不多是十年）；

- 利润低。藥物可以變成固定收益，例如服用降膽固醇藥史他汀（statin），很有可能一輩子都要持續服用，這讓製藥者有後續的銷售業績。但疫苗有時提供的是終生免疫，對人類很好，但對收益很不好。另外，对于比較貧困的國家，必須壓低疫苗價格來避免舆论的反对，这也极大地压缩了可能的利润；

- 难度大。默克在艾滋病疫苗上花费了10年的时间和心血，最终付之一炬；

- 不确定性强。疫苗在很多时候是用来对付突发的流行病的。还是默克公司對二○一四年底爆發的伊波拉病毒迅速做出回應，花了五年多研發疫苗，並找來頂尖科學家協助研發。但公司的疫苗還沒上市，疫情已經消退。二○一九年十二月，伊波拉疫苗终于獲准上市，但一些高層抱怨說，經過這麼多年的努力和善意，結果大家不需要疫苗了，根本是賠錢貨。為了確保新一波伊波拉疫情爆發的疫苗需求，公司每年光是維持疫苗供應就要花掉五千萬美元左右。

结论就是，最终大多數投入研究疫苗的都是沒什麼可以損失的小公司。對他們來說，成功或許可以提高聲譽、帶來新的投資人，以及追求更多可營利科學研究的機會，利益遠大於這筆可觀的成本。

其次，关于mRNA技术路线以及对应的公司。在相当长的一段时间内，mRNA都是非常边缘的一种技术，研究mRNA被认为是“没有前途的”，主要原因在于以下的2个挑战：

挑战1：mRNA不稳定。相比于双链的DNA，单链的mRNA以變化大和不穩定著稱。在細胞裡，mRNA通常只存在一下子，接著就會被迅速切碎分解，變成細胞自然更替的一部分。而且因為很多病毒用ＲＮＡ當作遺傳物質，身體已經發展出很精密的方法來抵禦這種分子。

解决方法：对RNA的内在结构进行修饰。RNA核苷的內在結構修飾得愈多，它們愈不會活化細胞的免疫系統；修飾得愈少，就愈能夠啟動免疫系統。将RNA的某個稱為尿苷替换为假尿苷時，細胞的免疫系統就會忽略ｍＲＮＡ。

挑战2：递送问题。最初莫德納的研究人員用LNP（脂質奈米顆粒）做递送，但在一週后蛋白質的生成量急遽下降。另外，所有的LNP包裹，一旦脂質累積在注射部位，都會產生有問題的反應。研究人員必須找到一種方法，讓這種脂肪、膽固醇等物質組成的微粒在遞送mRNA之後功成身退。

解决方案：插入一種叫做「酯鍵」（esterbond）的化學物。化學界稱這種化合物為「把手」，因為很容易被身體抓住，然後分解。利用酯鍵有兩個好處：這種物質能使LNP保持穩定，就像一滴油在水中的作用，體內的酶也能瞄準這種物質，只要LNP進入細胞，即可將之分解。這是一種快速清除LNP有毒化合物的方式。

也正因为上述的挑战，无论是Moderna还是BNT，都是属于那种花了很多年、烧了很多钱却依然没有结果的公司。在新冠来之前，BNT已經發展了11年，一直在专攻肿瘤疫苗，卻沒有任何药物得到認證。只有一種藥進入中期的第二期試驗。公司疫苗的受試者僅有兩百五十人。为了融资，公司只能选择流血上市，把股價壓低，也把規模變小，最後通过IPO募得一億五千萬美元，比他們原先的期望低了一半以上。

Moderna也没好到哪里去。在公司成立时，给投资人画的大饼是“让人類教導身體自製蛋白質，让病人可以生產自己的藥。”（Moderna这个名字是modified+RNA）。融到钱后，公司的战略是“先下手為強”：把人體中的所有蛋白質都製造出來，每製造出一種新的蛋白質，就申請一項專利。然而，他们很快遇到了mRNA不稳定会诱发免疫反应的问题，这对于药物研发来说是致命的，却阴差阳错地更适合做疫苗。于是，Moderna将重心向疫苗研发倾斜，但和BNT一樣，在新冠来临前，Moderna已经成立了11年，但連一种通過認證的疫苗都沒有，只有一種疫苗正在規畫二期臨床研究，其他產品離後期臨床試驗都還很遙遠。公司希望二○二三年以前至少能有一種疫苗進入市場，即便這個目標都显得過於狂妄。外界的科學家、投資人和某些記者都覺得Moderna的CEO班塞爾過於誇大公司的潛力，一家聲望很高的科學期刊甚至把班塞爾和美國骗子公司Theranos的CEO伊莉莎白．霍姆斯（Elizabeth Holmes）相提並论。所以，当美国国家卫生局的佛奇问他，「你們多快可以進入臨床？」，他信誓旦旦地回答，「六十天。」这是他等了10年才盼到的机会。

“十年寒窗无人问，一朝成名天下知”，或许这就是Biotech们的宿命。当然，大部分都是死在“十年寒窗”当中的，熬到“天下知”的凤毛麟角。